出演過《太空堡壘卡拉迪加》（Battlestar Galactica）的邁克爾?特魯科在該劇中飾演一位著名的、非常英俊的實驗物理學家，他開始與佩妮（Penny）約會，這使他的研究新搭檔萊納德（Leonard）頗為懊惱。事實證明這個下流胚早已結婚，事情以佩妮與萊納德和好收場。畢竟，你懂的，世界是公平的。

出演過《螢火蟲》（Firefly）和《終結者外傳：莎拉?康納編年史》（Terminator：The Sarah Connor Chronicles）的薩摩?格拉與該劇中四位書呆子乘了同一趟前往舊金山的列車。萊納德、拉什（Raj）和霍華德（Howard）皆試圖與她搭訕，但都失敗了。一點也不讓人震驚的是：謝爾頓（Sheldon）對她不感興趣。

威爾?惠頓這位在該劇中出場多次的客串明星的第一次出場是謝爾頓將其視為不共戴天之敵人，因為這位演過《星際旅行：下一代（第三季）》（Star Trek: The Next Generation）的明星沒有在一場科幻大會上露面，而當時還是小孩子的謝爾頓去參加此次大會以要求他的簽名。至今為止，“敵人威爾?惠頓”在《生活大爆炸》中出場四次以解決他與謝爾頓的糾紛，其中最近的一次是2011年10月13日。

當時霍華德迫切想要有關如何發展他與其女友伯納黛特（Bernadette）浪漫關系的建議。出演過《太空堡壘卡拉迪加》（Battlestar Galactica）的凱緹?薩克霍夫出現在他的浴盆里——首先是作為幻想，接著是作為良知。

出演過《純真年代》（Wonder Years）的丹妮卡?麥凱拉在劇中是一位女大學生，她喜歡上了拉什，而她的朋友瑪莎（Martha）試圖與謝爾頓發生關系。

謝爾頓因為到交通法庭受審而錯過了斯坦?李的漫畫書簽名會。于是他尾隨這位漫畫家要簽名。

由于擔心現實世界里各種潛在的危險，謝爾頓創造了一個“謝爾頓替身”（Shelbot）以與世界保持互動，而他則坐在臥室里遙控。“謝爾頓替身”在餐館里偶然碰到了蘋果公司的共同創始人斯蒂夫?沃茲尼亞克，他說如果謝爾頓能親自與他見面的話，他愿意為謝爾頓珍藏的蘋果機簽名。

在霍華德因為被伯納黛特抓到他與《魔獸世界》（World of Warcraft）里的人物進行賽博性愛而分手后，喬治?竹井這位出演過《星際旅行》（Star Trek）的明星與出演過《太空堡壘卡拉迪加》（BSG’s）的凱緹?薩克霍夫幫助霍華德認識到他對其將來的未婚妻的感情。

謝爾頓因為尼爾?德格拉斯?泰森博士將冥王星從行星序列中剔除出去而給這位著名的天體物理學家、美國自然歷史博物館海登天文館館長提了一些建議

當霍華德有機會參與到一顆秘密的政府監測衛星研究時，出演過《捉鬼者巴菲》（Buffy the Vampire Slayer）和《玩偶特工》(Dollhouse)的伊麗莎?杜什庫向他的朋友就其背景展開調查。最后，霍華德的事情被謝爾頓給攪黃了。

這位流行文化偶像人物在劇中飾演佩妮的父親，他說服萊納德和他演雙簧——讓萊納德假裝繼續與佩妮約會，因為佩妮的父親此前不知道他們已經分手。

這位《星際旅行：下一代》中的總工程師在謝爾頓通過推特邀請他參加其聚會后匆匆露面。

當這位出演過《星際旅行：下一代》（ST：TNG）的明星打開威爾?惠頓給謝爾頓以賠罪的衛斯里（Wesley Crusher）嶄新玩偶時成為謝爾頓新的不共戴天之敵人。

佩妮給了謝爾頓和萊納德一人一個少見的星戰玩具以作為禮物，這導致了謝爾頓的生存焦慮：應該打開嶄新的玩具盒將玩具拿出來玩嗎？還有誰比謝爾頓信任的斯波克玩偶更能讓他擺脫這一糾結呢？結果謝爾頓將自己的玩具弄壞了，于是他將自己玩壞的玩具與萊納德未拆封的玩具進行調換，最終謝爾頓為自己的行為向萊納德和佩妮道歉。

毫無疑問，現在這個世界上沒有哪位科學家比斯蒂芬?霍金更出名、更受人敬仰或更杰出。《生活大爆炸》的觀眾正翹首以盼他與謝爾頓的互動。謝爾頓對霍金與霍華德共事這一事實感到焦慮——《誰不曾有博士學位？》（who doesn't even have a Ph.D!）——它有望成為《生活大爆炸》史上的巔峰。